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升诸葛恪为太子太傅，朝廷的日常工作由诸葛恪主持，只有杀人的大事需要事先禀报。孙权还升孙弘为太子少傅，仍兼任中书令；升孙峻为武卫将军，掌管禁军；升吕据为太子右都督，负责军事。这样就形成了以诸葛恪为首，以孙弘、滕胤、吕据、孙峻为辅的辅政班子，这种结构想必是孙权精心设计的，刘备托孤于诸葛亮，曹丕托孤于曹真、曹休、司马懿、陈群，曹叡托孤于曹爽、司马懿，在孙权看来都不成功，托孤给一个人，容易形成权臣，帝王反成傀儡；托孤给多人，不容易形成核心，大家互相设防，效率低下；托孤给两个人，就更不可取，不内斗都不由人。
孙权以诸葛恪为首辅，让他发挥才干，放手辅佐幼帝振兴孙吴，但又给他安排了一个助手团队，里面有宗室，有亲属，有近臣，也有老将后代，他们分别掌管军政事务和禁军，是助手也是监督者，诸葛恪如果有异心，无法一手遮天。
诸葛恪上任后尽心尽力，对于国家法令中有不合时宜的都逐条列举向孙权禀报，孙权对他的意见均表示同意。
吴大帝太元二年（252）元旦，病榻上的孙权下诏，册立太子以外的其他几个儿子为王。孙权共七个儿子，长子孙登、次子孙虑、四子孙霸已死，在世的除太子孙亮外还有三个，包括被废为庶人的孙和，他们都被封为王。
孙和被废后一直过着提心吊胆的日子，突然接到诏令被封为南阳王，驻守在长沙；孙权的五子孙奋被封为齐王，驻守武昌；孙权的六子孙休被封为琅邪王，驻守虎林。
孙权之所以这样安排，同样也是为巩固太子继位后的政权所考虑，孙权希望孙亮执政后有三个哥哥在外为依托，皇位坐得更稳当。
然而有人对孙权确定的辅政方案有不同想法，这个人是潘皇后，她刚当上皇后没几天，野心却异常膨胀，潘皇后派人找到朝廷中书令孙弘，向他询问吕后称制的情况。汉高祖刘邦死后皇后吕雉之子刘盈继位，政权实际上由吕后掌管，刘盈后来死了，吕后干脆临朝称制，成为事实上的皇帝，分封吕氏子弟为王侯，掌管军权，又任命亲信审食其为丞相，掌握朝政。
按照潘皇后的想法她的儿子一旦登上天子之位，就不劳诸葛恪等人辅政了，她可以包办。可是潘皇后没成为第二个吕后，在侍奉孙权期间由于过度劳累，她病倒了，宫人们趁其昏睡，一起动手把她缢杀，之后假称是被恶鬼所害。看来潘皇后的人缘差到了极点，就连身边的人都这么厌恶她，只是纸里包不住火，这件事的秘密还是泄露了，有六七个人被杀。
到了这一年的2月，孙权再次下诏改年号为神凤。
孙权病情加重，众人多次请王表为孙权请福，王表承受不住巨大的压力，找个机会溜了。
4月26日孙权驾崩，享年71岁。
在不到两年时间里，司马懿、孙权先后去世。陈寿评价孙权是勾践那样的奇才，是一代英豪，他继承父兄的事业，独据江南，与魏、蜀形成三足鼎立之势，成就了一番大业。但也指出孙权性格好犯忌，喜杀戮，到了晚年，这些缺点更加明显。裴松之则认为孙权废弃毫无过失的太子，为国家大乱埋下了祸根。
孙权死后太子孙亮继位，由于他中途被废，死后没有皇帝的庙号，也是一位“少帝”，史书用他被废后的爵位称其为会稽王。
孙亮继位后改年号为建兴，谥父亲孙权为大皇帝，史书称吴大帝。建业附近有座钟山，因孙权祖父名孙钟，为避讳改其名为蒋山，孙权的陵寝就在蒋山之下，称蒋陵。今天的具体位置在南京市东郊的钟山南麓，随葬的还有步夫人和潘皇后。