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有人向孙权告密，说诸葛瑾有问题，这些风言风语传到了陆逊那里，陆逊有点儿着急，他向孙权写了份报告，力保诸葛瑾没问题，并且请求采取某种方式给予辟谣。
接到陆逊的报告，孙权回复道：“子瑜与我共事已经很多年了，恩如骨肉，我对他了解很深，他这个人没有道义的事不做，不仁义的话从不讲。我和子瑜可谓神交，不是几句话就能离间得了的。”孙权把前面的那些告状信封好，让人送给诸葛瑾，并且亲笔给诸葛瑾写信安慰。后来接到陆逊的信，孙权也把陆逊的来信一并转给诸葛瑾，让他知道陆逊的心意。在三国群雄中，孙权的过人之处是识人，无论对周瑜、鲁肃还是吕蒙、陆逊，都做到了知人善任，也做到了用人不疑，跟着这样的领导打江山，心里更踏实。
吴、蜀未来如果真的交战，南郡就是前线，孙权让诸葛瑾到这里来不仅出于一种信任，而且还有特殊用意，想通过他向刘备传达讲和的意愿。在孙权的授意下，诸葛瑾给刘备写了一封信，信中说：“如果您认为吴王夺取荆州又危害到关羽，因而怨深祸大，不愿意求和，这只能说是在意了小的方面，却未留意大的方向啊！我想替陛下您着想，陛下如果能压抑愤怒暂且听我一句话，那么计谋可立即决定，不必再反复向群臣咨询。陛下试想，您与关羽亲还是与先帝亲？荆州大还是天下大？哪个大哪个小，哪个轻哪个重，谁应当在先，谁应当在后？弄清这些，什么事不就易如反掌了吗？”
诸葛瑾所说的先帝是指刚刚被废的汉献帝刘协，当时吴蜀两地纷纷流传，说他已为曹丕所害，诸葛瑾知道刘备立国打的是刘汉王朝的旗号，所以不仅称刘备为陛下，还称刘协为先帝。关羽亲还是先帝亲？荆州大还是天下大？是啊，这是多么简单的道理，不用多想，刘备应该知道答案。但是刘备的态度异常坚决，不理诸葛瑾的来信。如此一来诸葛亮就更不好公开反对伐吴了，否则就跟哥哥一个腔调，这是诸葛亮所忌讳的。
蜀汉章武元年（221）7月，刘备整合人马，正式出兵伐吴。
大军分为两路：一路由刘备亲自率领，有4万人马，从成都出发东进，任命吴班、冯习为左右领军，相当于前敌正副总指挥，任命张南为前锋，偏将军黄权以及赵融、廖淳、傅肜、杜路、刘宁、陈式等分别统领各部；一路由车骑将军张飞率领，有1万人马，从巴西郡的阆中南下，两支人马相会于江州，即今重庆市。
两路大军共5万人，这是史书的记载，不过根据整个作战过程看，东征大军的人数比这个多，应该接近10万人，大概是江州等地的驻军以及从其他地区抽调的部队陆续参战的结果。吴班是“国舅”吴壹的族弟，也深得刘备的信任，冯习是南郡人，追随刘备由荆州来的益州，当初的地位与魏延差不多，现在进步也很快。赵融等人都是带兵的将领，但事迹不多，在后世的名气也不大。
看着上面的阵容，不禁让人想起关羽、黄忠这些名将，由于他们纷纷凋零，让蜀汉的将星也不再像以往那么闪耀了。马超仍然在世，但他的身体可能不太好，因而没有出现在东征的队伍里，一年后马超就去世了。
赵云也不在东征之列，有人认为这进一步说明刘备对赵云不信任，尤其此次东征赵云又提了反对意见，刘备有意疏远他；另一种看法认为，蜀汉能独当一面的大将目前看只有张飞、赵云、魏延几个人，张飞随征，魏延守汉中，益州也要有大将留守，所以赵云没有参加东征。相比较而言后一种看法更靠谱，因为刘备随后命赵云留守江州，这个任务也很重要。
此次随刘备出征的还有蜀汉的尚书令刘巴、侍中马良、太常卿赖恭、光禄勋卿黄柱、少府卿王谋、大鸿胪卿何宗、太中大夫宗玮、从事祭酒程畿、从事王甫等人。
刘备信心满满，但还是有点儿不放心。
大军出发前刘备还让人算了一卦，蜀郡当时有个奇人叫李意其，这个人很神，大家都不知道他到底年龄有多大，传言他已经活了几生几世，而这个李意其也故弄玄虚，说自己是汉文帝时候的人，汉文帝是西汉第二位皇帝，距汉末已有400年，这位李兄还真敢吹。刘备听说他很神，是一位大师，就把他请来，对他尊敬礼遇，让他算一算此次讨伐孙吴的结果。李大师果然神秘，不说话，而是要来纸笔，画了几十张兵马军器仪仗之类的东西，画完一一撕了，又画了一个大人，挖了个坑埋于地下。
弄完这些，李大师仍不说话，在众人目瞪口呆之际扬长而去。刘备不解何意，但心里有点儿不舒服，一种不祥之感向他涌来。
刘备正要出发，突然接到报告，说阆中方面有人来紧急报告情况，刘备大吃一惊，顺口说了句：“啊，难道是张飞不在啦？”让刘备猜中了，确实是张飞的死讯。原来，张飞接到刘备的命令，立即整顿所部人马准备开赴江州与刘备会合，但是临出发前发生了叛乱，手下部将张达、范彊把张飞杀了，持其首级逃到了孙权那里。
关羽善待士卒，看不起读书人，张飞和他相反，尊敬读书人却不爱惜士卒，刘备曾就此提醒张飞：“你待手下过于严厉，对下面的人整天责罚鞭打，又让他们在你左右，弄不好就会出事。”
张飞听了仍不能改，这次意外可能与此有关。但这件事在时间上这么巧，不由得不令人怀疑背后是否还有别的内幕，如果有的话，一定是孙权方面派人秘密策反的结果，当然这仅是推测，没有任何史料依据。刘备下诏追谥张飞为桓侯，这是刘备称帝以来首位被赐予谥号的大臣。张飞的长子张苞死得早，由次子张绍承嗣张飞的爵位。刘备同时下诏将张飞原来兼任的司隶校尉一职改由诸葛亮兼任，之所以在这么紧张的气氛下还不忘下达这项诏令，是因为司隶校尉不仅是一州之长，还肩负着对百官监察纠举的职责，不能空置。
大战在即先损大将，在悲痛之余刘备心中的不祥之感更浓重了，但复仇的心又多了几分急切。